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Cancer Cell | 腫瘤編碼與非編碼 RNA m6A 修飾研究進展綜述

2020-04-01點擊12次
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RNA m6A 修飾是近期炙手可熱的熱點研究方向之一。近日,一篇在線發表在《Cancer Cell》雜志上的來自美國希望之城 Beckman 研究所陳建軍教授的綜述文章,系統回顧了目前編碼與非編碼 RNA 的 m6A 修飾研究進展,以及在腫瘤中的作用。



m6A 修飾指的是 RNA 中 A 堿基的 6 位 N 元素上增加一個甲基 的修飾方式,是可逆的,也是目前 RNA 中研究最清楚的。具體化學結構式如下圖:


圖片來源:cancer cell

RNA m6A 修飾最早報道于 1974 年,目前已經在絕大部分的生物中發現了 RNA 的 m6A 修飾。

2011 年,研究發現 高度保守的 FTO 酶是一種 m6A 修飾的去修飾酶,這讓人們意識到 RNA 的 m6A 修飾是一種可逆的修飾形式 

2012 年,發現通過 meRIP 在全轉錄組水平系統分析了細胞內總 RNA 中 m6A 修飾的狀況。全轉錄組中 RNA 修飾的變化還催生了一個新型的生物學調控機制概念的形成——“表觀轉錄組”。


RNA m6A 修飾動態可逆


RNA 的 m6A 修飾由修飾酶和去修飾酶動態調控,這些酶被形象的稱為“Writer”和“Eraser”。

m6A Writer 酶包括 METTL3/METTL14/WTAP 復合體以及其他幾個亞基。METTL3 是核心催化亞基,催化 SAM 的甲基轉移到 A 堿基的 N6 位點。METTL14 幫助穩定 METTL3,也可識別組蛋白的 H3K36me3 修飾,調控修飾位點選擇。METTL16,ZCCHC4 和 METTL5 則在其他 RNA 分子類型的 m6A 修飾中起作用。

RNA 的 m6A 修飾可以由 Eraser 酶催化去修飾。目前已報到的 m6A Eraser 酶包括 FTO 和 ALKBH5。其中 FTO 可以催化 m6A 或 m6Am 的去甲基化,ALKBH5 則更特異性的對 m6A 修飾起作用。


m6A 修飾對 RNA 的調控作用


m6A 修飾對 RNA 的功能等各方面都有一定的調控作用,可以通過改變結合蛋白的差異參與包括可變剪切調控,RNA 出核,RNA 降解,mRNA 特殊翻譯機制等過程的調控。

m6A 修飾的識別蛋白“Reader”是介導這些功能機制的重要因素。這些 Reader 分布在細胞核和細胞質中,可以介導不同的作用途徑。

長鏈非編碼 RNA 也有 m6A 修飾的一些報道,例如在 lncRNA 的蛋白互作機制,miRNA 的成熟,circRNA 的翻譯等過程。



圖片來源:cancer cell


腫瘤中常見 m6A 修飾相關酶的變化

大量研究顯示三種 m6A 修飾相關酶在多種人類腫瘤中發生了一些微妙的變化,這些變化可以通過影響特定 RNA 分子或總體 RNA m6A 修飾水平,在腫瘤發生發展中發揮作用,下圖匯總了常見 m6A 修飾相關酶在腫瘤中的變化:


圖片來源:cancer cell


紅色表示類癌基因的作用;綠色代表類抑癌基因作用;黃色表示不同研究報道中情況有沖突。


腫瘤中 m6A 修飾異常的機制

除了 RNA m6A 修飾相關酶的一些變化,腫瘤中還存在其他的改變 RNA m6A 修飾的機制,包括由點突變導致的獲得或丟失特定 m6A 修飾的情況。

環境因素也可以通過改變 m6A 修飾狀態對腫瘤的發生發展產生影響,包括吸煙,病毒感染等致癌因素與 RNA m6A 修飾狀態有關。


圖片來源:cancer cell


靶向 RNA m6A 修飾與腫瘤治療

MO-I-500 是一種 FTO 的特異性抑制劑,可以對三陰性乳腺癌有一定的抑制作用。甲氯芬那酸(MA)對 FTO 酶也有一定的抑制作用,研究報道 MA 能夠抑制膠質母細胞瘤的增殖。這些 RNA m6A 修飾相關酶都顯示了作為潛在腫瘤治療靶點的可能性。

免疫治療是近期腫瘤治療的熱點,m6A 修飾也參與一些腫瘤免疫治療相關基因的表達調控,包括 PD-1,CXCR4 等等,靶向干預這些基因 RNA 的 m6A 修飾也可以在腫瘤免疫治療中開辟新的思路。


圖片來源:cancer cell

最后,本文系統匯總了目前在腫瘤中編碼和非編碼 RNA 的 m6A 修飾研究主要進展,感興趣的可以查閱原文哦。

總體而言 mRNA 中 m6A 修飾的研究相對充足一些,非編碼 RNA,包括 circRNA 的 m6A 修飾研究還有很多需要探索的問題,是 circRNA 研究的一個重要機會!

參考文獻:

[1] Huang, H. et al. m(6)A Modification in Coding and Non-coding RNAs: Roles and Therapeutic Implications in Cancer. Cancer Cell. 2020. 


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